Am 27. Juli gab Medicine eine Pressemitteilung heraus, in der es hieß, dass eine Phase-1b-Studie seines innovativen Medikaments Adebenosumab (Eriolab) allein zur neoadjuvanten Behandlung von lokal fortgeschrittenem resektablem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (die NAITON-1907-Studie) in Nature Medicine veröffentlicht wurde , einer Unterzeitschrift von Nature, und die Studie wurde von Prof. Tan Lijie, Professor der Abteilung für Thoraxchirurgie am Zhongshan-Krankenhaus der Fudan-Universität, und dem Team von Prof. Jun Yin in Zusammenarbeit mit dem UW Institute of Life Sciences durchgeführt. Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass lokal fortgeschrittenes resektables Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (ESCC), das einer sequentiellen Operation mit zwei Zyklen neoadjuvanter Therapie mit Adebenosumab-Monotherapie unterzogen wurde, ein günstiges Sicherheitsprofil aufwies, mit einer Major Pathological Remission (MPR)-Rate von 24 Prozent, einer pathologischen Vollständigkeit Remissionsrate (pCR) von 8 Prozent, eine {{6}jährige Gesamtüberlebensrate (OS) von 92 Prozent und eine {{8}jährige rezidivfreie Überlebensrate (RFS) von 100 Prozent.
In den letzten Jahren hat die Immuntherapie durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren positive therapeutische Wirkungen bei einer Vielzahl fortgeschrittener solider Tumoren erzielt und wurde schrittweise von der Backline-Erhaltungstherapie bis zum Stadium der neoadjuvanten Therapie angewendet. Die neoadjuvante Immuntherapie ermöglicht die Überwachung und Beseitigung von Mikrometastasen und reduziert postoperative Fernrezidive, indem sie präoperativ tumorinfiltrierende T-Lymphozyten aktiviert und deren klonale Expansion bewirkt. Über die Sicherheit und den Nutzen einer neoadjuvanten Immunmonotherapie bei ESCC wurde jedoch nicht berichtet, und es mangelt an eindeutig validierten Biomarkern zur Vorhersage der Wirksamkeit der Immuntherapie bei ESCC. Die Immuntherapie hat in der Erst- und Zweitlinienbehandlung des fortgeschrittenen ESCC eine erhebliche Wirksamkeit erzielt, ist jedoch für lokal fortgeschrittenes, operables ESCC noch nicht zugelassen. Es besteht ein ungedeckter Bedarf an der Behandlung des lokal fortgeschrittenen ESCC und es müssen noch neue Behandlungsstrategien erforscht werden.
Adebelizumab, ein von Hengrui Pharmaceuticals entwickelter humanisierter monoklonaler Anti-PD-L1-Antikörper, wurde im März 2023 in China für die Vermarktung zugelassen und wird in Kombination mit Carboplatin und Etoposid zur Erstlinienbehandlung von Patienten mit kleinen Zellen im fortgeschrittenen Stadium eingesetzt Lungenkrebs (ES-SCLC). Bei der Veröffentlichung im Nature-Subjournal handelt es sich um eine einarmige, prospektive Phase-1b-Studie (die NATION-1907-Studie), die zum ersten Mal die Sicherheit und vorläufige Wirksamkeit einer neoadjuvanten Behandlung mit Adelberizumab bei resektablem ESCC untersucht erforscht die Mechanismen der Anfälligkeit/Resistenz, Biomarker zur Vorhersage der Wirksamkeit und Veränderungen in der Tumor-Mikroumgebung während der Behandlung, um eine personalisierte Behandlung für die Auswahl der geeigneten Population für Immuntherapie-Nachweise bereitzustellen.
In diese Studie wurden Patienten mit cT{{0}}aN0-2M0 (AJCC 8. Ausgabe) resektablem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus eingeschlossen. Die Patienten wurden drei Wochen lang am ersten Tag alle drei Wochen mit zwei Zyklen Adebenosumab, 20 mg/kg intravenös, behandelt. Nach zwei Behandlungszyklen wurde eine chirurgische Resektion durchgeführt. Tumorgewebe und peripheres Blut wurden für die Sequenzierung des gesamten Exoms (WES), die Sequenzierung von Massen-RNA (RNA-seq), die Sequenzierung von T-Zell-Rezeptoren (TCR-seq) und die Korrelationsanalyse mit pathologischer Remission gesammelt. Die primären Endpunkte der Studie waren Sicherheit und Durchführbarkeit, sekundäre Endpunkte umfassten pathologische Komplettremission (pCR), Gesamtüberleben (OS), rezidivfreies Überleben (RFS) und R0-Resektionsrate, und zu den explorativen Endpunkten gehörte eine Tumorremission, die mit PD- L1-Status, Tumormikroumgebung (TME) und Genexpression.
Die Ergebnisse der Studie zeigten eine gute Durchführbarkeit und Sicherheit von Adebelizumab bei der Behandlung von lokal fortgeschrittenem ESCC. Zwischen dem 26. Dezember 2019 und dem 29. August 2020 wurden insgesamt 3 0 Patienten aufgenommen und mit dem Studienmedikament behandelt. 2 Patienten schieden aus ihrem Wissen nach und 3 Patienten beendeten die Therapie aufgrund von COVID-19 nicht. Letztendlich schlossen 25 Patienten die beiden Zyklen der neoadjuvanten Therapie mit gleichzeitiger chirurgischer Resektion ohne chirurgische Verzögerung ab. Aus der Studie gingen keine neuen Sicherheitssignale hervor. Bei 14 Patienten (56 Prozent, 14/25) traten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) auf, die meist mild waren. Der mittlere Zeitraum zwischen der letzten Adebelizumab-Dosis und der Operation betrug 26 Tage. 23 Patienten erreichten eine R0-Resektion und 2 Patienten nicht.
Unterdessen zeigte Adebelizumab bei lokal fortgeschrittenem ESCC eine bessere Tumorremission. Die postoperative pathologische Untersuchung ergab, dass 11 Fälle eine gute Remission aufwiesen, darunter 6 Fälle (24 Prozent) MPR (weniger als oder gleich 10 Prozent Tumorzellrückstand), 2 Fälle (8 Prozent) pCR (kein Tumorzellrückstand) und 5 Fälle pPR (10 Prozent -33 Prozent Tumorzellrückstände). In 13 Fällen (52 Prozent) wurde im Vergleich zur Vorbehandlung ein Tumor-Downstaging erreicht. Die Behandlung mit Adebelizumab bei lokal fortgeschrittenem ESCC war mit einem Überlebensvorteil verbunden. 25 Patienten wurden einer chirurgischen Resektion unterzogen, 12 blieben unbehandelt und 13 erhielten eine postoperative adjuvante Behandlung mit verschiedenen Behandlungsoptionen, darunter Chemotherapie, Strahlentherapie und Immuntherapie. Zum Stichtag der Studie (15. August 2022) betrug die mittlere Nachbeobachtungsdauer 27 Monate, mit einer 2-jährigen OS-Rate von 92 Prozent und einer 2-jährigen RFS-Rate von 100 Prozent.
Das OS und RFS dieser Studie wurden in einem Post-hoc-Vergleich mit einer historischen kontrollierten Studie zur neoadjuvanten Chemotherapie/Strahlentherapie (CMISG1701-Studie) analysiert. Nach der inversen Wahrscheinlichkeitsgewichtungskorrektur betrug die 2-jährige RFS-Rate in dieser Studie 100 Prozent, eine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber der nCRT-Gruppe (neoadjuvante Radiochemotherapie) von 61 Prozent und eine ebenso statistisch signifikante Verbesserung gegenüber der nCT-Gruppe (neoadjuvante Chemotherapie). ) Gruppe von 63 Prozent. In ähnlicher Weise betrug die gewichtete korrigierte 2-jährige OS-Rate in dieser Studie 94 Prozent, eine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber 69 Prozent in der nCRT-Gruppe und eine ebenso statistisch signifikante Verbesserung gegenüber 67 Prozent in der nCT-Gruppe.
Darüber hinaus untersuchte diese Studie die Korrelation zwischen Biomarkern zur Vorhersage der Wirksamkeit, Veränderungen in der Tumormikroumgebung während der Behandlung und pathologischer Regression. Es wurde festgestellt, dass die Population mit gutem Ansprechen auf die Behandlung zu Studienbeginn einen immunangereicherten Phänotyp der Tumormikroumgebung aufwies, wohingegen die Population mit schlechtem Ansprechen auf die Behandlung tendenziell einen mit Fibroblasten angereicherten Phänotyp aufwies; und dass Änderungen in der Dynamik von T-Zell-Klonen innerhalb des Tumors genutzt werden könnten, um die Population mit gutem Ansprechen auf die Behandlung zu identifizieren.
Basierend auf den Schlussfolgerungen der Forscher zeigte die neoadjuvante Behandlung des lokal fortgeschrittenen resektablen ESCC mit der Immunmonotherapie Adebelizumab ein günstiges Sicherheits- und Durchführbarkeitsprofil. Die Population mit gutem Ansprechen auf die Behandlung wies zu Studienbeginn einen immunangereicherten Phänotyp der Tumormikroumgebung auf, wohingegen die Population mit schlechtem Ansprechen auf die Behandlung überwiegend einen mit Fibroblasten angereicherten Phänotyp aufwies. Veränderungen in der klonalen Dynamik von T-Zellen innerhalb des Tumors können genutzt werden, um Populationen mit gutem Ansprechen auf die Behandlung zu identifizieren. Diese Studie liefert eine Begründung für die neoadjuvante Behandlung von Patienten mit resektablem ESCC mit Adebenosumab-Monotherapie.