In den letzten Jahren haben Immun-Checkpoint-Inhibitoren, die auf das programmierte Zelltodprotein -1 (PD-1) und seinen Liganden (PD-L1) abzielen, zu revolutionären Fortschritten in der Krebsbehandlung geführt und vielen Krebspatienten beispiellose prognostische Verbesserungen beschert . Allerdings sind viele Patienten mit bösartigen Tumoren unempfindlich oder haben eine Resistenz gegen die Therapie mit dem PD-1/PD-L1-Signalweg (im Folgenden als PDx bezeichnet) entwickelt. Um diese Herausforderung zu meistern, erforschen Forscher und Kliniker kontinuierlich neue therapeutische Kombinationsstrategien, um das Ansprechen auf die PDx-Therapie bei diesen Patienten zu verbessern.
Ein kürzlich in Nature Reviews Drug Discovery, einer Unterreihe der Zeitschrift Nature, veröffentlichter Artikel fasst die neuesten Fortschritte bei klinischen PDx-Studien zusammen und erörtert neue Trends bei der Festlegung von Einschluss- und Ausschlusskriterien für klinische Studien für PDx-resistente Patienten. Darüber hinaus analysiert der Artikel die potenziellen Auswirkungen dieser Trends auf die Krebsbehandlungslandschaft weiter. Im heutigen Beitrag wird das Content-Team von WuXi AppTec einige dieser Highlights mit den Lesern teilen.
Die PDx-Therapie ist eine revolutionäre Krebsimmuntherapie, die auf PD-1 und seine Liganden-PD-L1 --Proteine abzielt, die eine Schlüsselrolle bei der Regulierung des Immunsystems spielen. PDx-Therapien aktivieren das Immunsystem, um Krebszellen durch Blockierung zu bekämpfen die Interaktion zwischen PD-1 und PD-L1. Seit die US-amerikanische FDA im Jahr 2014 ihre erste PDx-Therapie, Pembrolizumab, zugelassen hat, ist die Entwicklung verwandter Therapien rasant gewachsen. Zahlreiche PDx-Therapien wurden zugelassen und das Indikationsspektrum für die Behandlung einer Vielzahl von Krebsarten, darunter Melanome, nicht-karzinomartige Krebsarten, erweitert. kleinzelliger Lungenkrebs und Blasenkrebs.
Obwohl PDx-Therapien bei einigen Krebspatienten eine erhebliche therapeutische Wirksamkeit erzielt haben, reagiert ein erheblicher Prozentsatz der Patienten immer noch nicht auf diese Therapien oder entwickelt keine Resistenz dagegen. Um dieses Problem anzugehen, erforschen Forscher und Kliniker aktiv neue Behandlungsstrategien, um die Wirksamkeit von PDx-Therapien bei dieser Patientengruppe zu verbessern. Zu diesen neuen Strategien gehört die Kombination von PDx-Therapien mit anderen Immuntherapien, gezielten Therapien, Chemotherapie oder Strahlentherapie. Ziel ist die Diversifizierung der Therapieansätze zur Überwindung von Arzneimittelresistenzen und die Erzielung besserer Ergebnisse für Patienten, bei denen die PDx-Therapie allein wirkungslos ist.
Um eine individuellere Behandlung zu erreichen, arbeiten einige Forscher außerdem daran, Biomarker zu identifizieren, die das Ansprechen eines Patienten auf die PDx-Therapie vorhersagen können. Ziel dieser Strategie ist es, Behandlungspläne zu optimieren und so das Überleben und die Lebensqualität der Patienten zu verbessern.
Aktueller Stand der klinischen Studien zu PD-1/PD-L1
Laut Statistiken des Cancer Research Institute (CRI) gibt es derzeit weltweit 6.758 laufende klinische Studien, in denen eine oder mehrere PDx-Therapien getestet werden. Laut ihrem Status in ClinicalTrials.gov sind 3.919 dieser Studien noch im Gange.
Betrachtet man die Daten früherer Jahre, so ist die Zahl der Studien mit PDx seit 2015 bis 2017 deutlich gestiegen und steigt bis 2021 weiter an. Allerdings ging die Zahl der im letzten Jahr initiierten neuen PDx-Studien mit 1.011 Studien im Jahr 2022 erstmals zurück. im Vergleich zu 1.049 im Jahr 2021, ein Rückgang von 3,6 %. Im Jahr 2022 war in allen klinischen Phasen mit Ausnahme der Phase-4-Studien ein Rückgang der Zahl der PDx-Studien zu verzeichnen. Spezifisch für Krebsarten ist dieser rückläufige Trend vor allem bei einigen spezifischen Indikationen zu beobachten, beispielsweise bei Tumoren der Atemwege und des Brustraums mit einem Rückgang von 16,6 %, bei Kopf- und Halskrebs mit einem Rückgang von 37,4 % und bei Hautkrebs mit einem Rückgang von 22,8 %. . Gleichzeitig stieg die Zahl der Studien zu Verdauungstrakttumoren und Brustkrebs um 11,8 % bzw. 16,3 %. Diese Daten deuten darauf hin, dass der Input zu PDx-Studien je nach Krebsart variiert und die sich ändernde Dynamik des Fachgebiets widerspiegelt.
Neben Veränderungen in den Indikationen verändern sich auch Behandlungsparadigmen und -strategien im PDx-Bereich. Zwei der auffälligeren Trends sind die folgenden:
1. Zunehmende Rolle bispezifischer Antikörper in der Immunonkologie: Während monoklonale Antikörper immer noch die am weitesten verbreitete Klasse der PDx-Therapie sind, sind in jüngster Zeit auch innovative Therapien wie bispezifische Antikörper, niedermolekulare Medikamente und sogar lysosomale Viren entstanden, die Sequenzen tragen, die für PDx kodieren Jahre. Der Analyse zufolge liegt der Einsatz monoklonaler Antikörper in klinischen Studien, die im Jahr 2022 begonnen wurden, bei nahezu 93 %, was ihre Dominanz bei der PDx-Behandlung zeigt.
Eine detaillierte Analyse des Studienstatus ergab jedoch, dass bispezifische Antikörper in in der Pipeline befindlichen klinischen Studien in deutlich höherem Anteil verwendet wurden als in abgeschlossenen oder laufenden. Gleichzeitig sind monoklonale Antikörper in klinischen Studien unterrepräsentiert. Diese Daten deuten darauf hin, dass die Verlagerung hin zu bispezifischen Antikörpern eine neue Entwicklung ist. In Studien mit bispezifischen Antikörpern erwies sich CTLA-4 als häufigstes Co-Target in Kombination mit PD-1/PD-L1. Im Gegensatz dazu traten andere Co-Targets wie LAG-3 und TGF- häufiger in den Studien auf, die zurückgezogen oder abgebrochen wurden, im Vergleich zu Co-Targets wie LAG-3 und TGF-, die seltener auftraten häufig in laufenden oder geplanten Studien.
2. Die Entwicklung multipler Kombinationstherapiestrategien wird immer wichtiger: Um ein tieferes Verständnis über den aktuellen Status und zukünftige Trends von PDx zu gewinnen, analysierten die Forscher die häufig bei PDx eingesetzten Kombinationstherapien. Die Analyse zeigte, dass die Zahl der Mehrfachkombinationstherapiestrategien, die mindestens eine PDx und mindestens zwei weitere Therapien umfassen, seit 2020 zunimmt und 31 % der im Jahr 2022 begonnenen klinischen Studien ausmacht.
Darüber hinaus war die Strategie der Kombination von PDx mit zielgerichteten Therapien die zweithäufigste Art, die 2022 23,8 % der neu begonnenen Studien ausmachte, im Vergleich zu 2021 jedoch um 3,2 % zurückging. Kombinationen mit anderen immunonkologischen Wirkstoffen machten 21,6 % der neuen Studien aus und lagen damit ebenfalls leicht unter dem Vorjahreswert (minus 1,4 %). Bemerkenswert ist, dass der Einsatz von PDx in Kombination mit Chemo-/Strahlentherapie im Jahr 2022 deutlich zurückging, und zwar um 19,2 % bzw. 38,2 %, während PDx als Monotherapie auf 6,6 % der neuen Studien zurückging.
Die weitere Analyse verschiedener Krebsindikationen ergab, dass die Häufigkeit der Anwendung von Kombinationstherapiestrategien signifikante Unterschiede aufwies. Beispielsweise wurden Mehrfachkombinationstherapien häufiger in Studien zu Magen-Darm-Krebserkrankungen eingesetzt, während bei Atemwegstumoren der Einsatz von Doppelkombinationschemotherapien hingegen auf einem hohen Niveau blieb. Während PDx in Kombination mit immunonkologischen Wirkstoffen in Studien, die auf gemischte solide Tumortypen abzielen, häufiger vorkommt, war der Einsatz dieser Kombinationstherapiestrategie in GI- und Brustkrebsstudien eingeschränkter.
Eine verfeinerte Analyse der Arten von immunonkologischen Therapien und zielgerichteten Wirkstoffen, die in Kombination mit PDx verwendet werden, zeigte, dass niedermolekulare Inhibitoren die vorherrschende Unterklasse innerhalb der zielgerichteten Therapieklasse waren, gefolgt von monoklonalen Antikörpern und Antikörper-gekoppelten Arzneimitteln (ADCs). Bemerkenswert ist, dass ADCs ihre Anwendungshäufigkeit im Jahr 2022 im Vergleich zu 2021 mehr als verdoppelt haben. In der Kategorie der Immunmodulatoren, die auf T-Zellen abzielen, sind monoklonale Antikörper der häufigste Arzneimitteltyp, der mit PDx gekoppelt wird, während unter den Modulatoren, die auf andere Immunzellen abzielen, Fusionsproteine usw. sind rekombinante Proteine werden relativ ausgewogen eingesetzt. Krebsimpfstoffe erwiesen sich in PDx-Studien als vierthäufigste Kombinationstherapie, wobei Peptidimpfstoffe die am häufigsten verwendete Unterkategorie von Krebsimpfstoffen waren.
Neue Trends bei klinischen PD-1/PD-L1-Studien
Laut der neuesten Übersicht des CRI über den PDx-Versuchsbereich zeichnen sich mehrere neue Trends bei PDx-Versuchen ab. Einer dieser Trends besteht darin, dass mehr Studien beginnen, Patienten mit einer PDx-Resistenz in der Vorgeschichte einzuschließen, eine Änderung der Einschlusskriterien, die den verstärkten Fokus auf PDx-resistente Patienten widerspiegelt. Bei der Analyse wurde festgestellt, dass die Zahl der Studien, an denen Patienten mit PDx-Behandlungserfahrung teilnehmen, seit 2018 einen kontinuierlichen Aufwärtstrend verzeichnet, wobei der Anteil der neuen PDx-Studien, die im Jahr 2022 begonnen wurden, bei 28,7 % liegt.
Andererseits steigt auch die Zahl der PDx-Studien, die alle Patienten mit vorheriger Therapie vollständig ausschließen, von 6,4 % im Jahr 2021 auf 8,9 % im Jahr 2022, was zeigt, dass Forscher dazu tendieren, die PDx-Therapie als frühere Behandlungslinie einzusetzen (z. B , Erstlinientherapie, adjuvante und neoadjuvante Therapie) und nicht als Option nach dem Versagen anderer Therapien. Es ist jedoch anzumerken, dass zwischen 14 % und 17 % der Studien im analysierten Datensatz nicht explizit angaben, ob sie Patienten, die eine Prä-PDx-Therapie erhalten hatten, ausschlossen oder einschlossen. Von den Studien mit klar gekennzeichneten Einschlusskriterien definierten nur wenige die Art der Resistenz (primär oder erworben) gemäß den neuesten Richtlinien der Society for Immunotherapy of Cancer (SITC).
Als Reaktion auf weitere Analysen, die zeigen, dass klinische Studien der Phase 1 und klinische Studien, die auf gemischte solide Tumoren abzielen, mit größerer Wahrscheinlichkeit PDx-resistente Patienten einschließen. Der Einsatz von Kombinationstherapien in Studien, an denen PDx-resistente Patienten teilnahmen, im Vergleich zu Studien, die diese Patienten nicht einschlossen, zeigte signifikante Unterschiede. Während beispielsweise beide Arten von Studien ähnliche Anwendungsraten mehrerer Kombinationstherapien und Kombinationstherapien mit zielgerichteten Therapien aufwiesen, war der Einsatz von PDx in Kombination mit Immuntherapie in Studien, die Patienten mit vorheriger PDx-Behandlung einschlossen, signifikant höher (39,4 %) als in Studien, die solche Patienten nicht einschlossen (16,7 %). Eine weitere Analyse dieses Trends zeigte einen Anstieg des Einsatzes von Modulatoren anderer Immunzellen und lysosomaler Virustherapien in Studien, an denen PDx-resistente Patienten teilnahmen. Im Gegensatz dazu umfassten Studien, in denen PDx als Monotherapie und in Kombination mit Chemotherapie und/oder Strahlentherapie eingesetzt wurde, einen viel geringeren Anteil an PDx-resistenten Patienten als Studien, in denen diese Patienten nicht einbezogen wurden.
Die Ergebnisse der Zielanalyse zeigten, dass der Rezeptor für vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGFR), CTLA-4 und Rezeptortyrosinkinasen allesamt gemeinsame Ziele in Studien waren, die Patienten ausschlossen/einschlossen, die zuvor eine PDx-Therapie erhalten hatten. Unterdessen waren Ziele gegen immunmodulatorische Proteine wie IL-15, IL-2, 4-1BB und OX40 in Studien zur Untersuchung der PDx-Resistenz häufiger anzutreffen, was eine erhöhte Diversität bei der Zielauswahl belegt.
Abschluss
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der rasante Fortschritt auf dem Gebiet der PDx-Therapie und die sich abzeichnenden Trends tiefgreifende Auswirkungen auf die Gestaltung und Durchführung klinischer Studien haben. Trotz der bemerkenswerten Ergebnisse, die die PDx-Therapie in den letzten Jahren erzielt hat, bleibt das Problem der Arzneimittelresistenz bei der Behandlung eine nicht zu ignorierende Herausforderung. Aus diesem Grund arbeiten Forscher daran, neue Kombinationstherapiestrategien zu erforschen und wichtige Biomarker zu entdecken, die darauf abzielen, Resistenzbarrieren zu überwinden und so die Patientenergebnisse zu verbessern.
Während die Forschung weitergeht, zeigt der Verlauf klinischer Studien eine deutliche Trendwende, einschließlich der verstärkten Einbeziehung von Patienten mit einer Resistenz gegenüber der PDx-Therapie in der Vorgeschichte und dem verstärkten Einsatz von PDx-Therapien in den frühen Stadien der Behandlung. Diese Trends spiegeln ein Kernkonzept wider: Ein integrativer Behandlungsansatz hat das Potenzial, die langfristige Prognose des Patienten zu verbessern und die Überlebensqualität zu verbessern.
Diese Erkenntnisse sind für die Weiterentwicklung der Krebsbehandlung von entscheidender Bedeutung und unterstreichen die Dringlichkeit weiterer Forschung und Innovation im Bereich der PDx-Therapie. Um diese Veränderungen und ihre umfassenderen Auswirkungen für Patienten, Wissenschaftler und Interessenvertreter der Industrie vollständig zu verstehen, ist eine kontinuierliche Überwachung klinischer Studien unerlässlich. Gleichzeitig müssen Sponsoren klinischer Studien die Zulassungskriterien für Studien auf transparente Weise öffentlich bekannt geben. Nur so können wir sicherstellen, dass Krebspatienten Zugang zu den fortschrittlichsten und geeignetsten Behandlungen haben und weiterhin Fortschritte auf dem Weg zum ultimativen Ziel der Heilung dieser verheerenden Krankheit machen.