Im Entwicklungsprozess von Krebsbehandlungsmedikamenten stellt die US-amerikanische FDA immer strengere Anforderungen an Daten zum Gesamtüberleben (OS), insbesondere für neue Krebsbehandlungsmedikamente. Seit vielen Jahren akzeptiert die FDA das progressionsfreie Überleben (PFS) als wichtigen Endpunkt und Ersatzmaß für die beschleunigte Zulassung neuer Krebsmedikamente. Mit der Zunahme der Medikamententypen und der Innovation bei den Behandlungen neigt die FDA jedoch zunehmend dazu, von den Pharmaunternehmen die Bereitstellung ausreichender Beweise dafür zu verlangen, dass ihre Therapien das Überleben der Patienten erheblich verlängern können. In diesem Zusammenhang wies Dr. Vas Narasimhan, CEO von Novartis, während der vierteljährlichen Gewinnmitteilung des Unternehmens darauf hin, wie wichtig es sei, zusätzlich zu den PFS-Daten auch weitere OS-Daten zu erfassen. In diesem Artikel werden die Gründe für diesen Strategiewechsel untersucht, welche Auswirkungen er auf den Entwicklungs- und Zulassungsprozess von Krebsmedikamenten haben kann und welche Auswirkungen dieser Wandel für Patienten und Gesundheitsdienstleister haben kann.
Daten zum Gesamtüberleben sind für die Beurteilung der klinischen Wirksamkeit von Krebsbehandlungen von entscheidender Bedeutung, da sie direkt widerspiegeln, wie lange Patienten nach der Behandlung überleben. Im Gegensatz zum PFS, das nur die Zeit vom Beginn der Behandlung bis zum Fortschreiten der Krankheit oder dem Tod misst, spiegeln OS-Daten das grundlegendste Ziel der Krebsbehandlung wider – die Verlängerung des Lebens eines Patienten. Dies ist besonders wichtig bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Krebs, bei denen ein Fortschreiten der Krankheit oft unvermeidbar ist und bei denen die Behandlung auf die Maximierung des Überlebens und die Aufrechterhaltung oder Verbesserung der Lebensqualität ausgerichtet ist. Der Schwerpunkt der FDA auf zuverlässigeren OS-Daten zeigt ihr Engagement dafür, dass neue Krebsmedikamente nicht nur das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen, sondern auch das Gesamtüberleben und die Lebensqualität der Patienten verbessern.
Warum prüft die FDA die OS-Daten verstärkt?
PFS wird seit vielen Jahren häufig als Ersatzendpunkt für die Zulassung von Krebsmedikamenten verwendet und wird in klinischen Studien häufig als Ersatz für OS verwendet. Die Verwendung von PFS als Ersatzendpunkt hat mehrere Vorteile. Es ermöglicht die Durchführung klinischer Studien in kürzerer Zeit mit kleineren Stichprobengrößen und ermöglicht außerdem eine schnellere Bestätigung des klinischen Nutzens der Behandlung, als auf die Veröffentlichung von OS-Daten zu warten. . Darüber hinaus gilt das PFS auch als klinisch bedeutsamer Endpunkt, da es die Verzögerung des Krankheitsverlaufs bei Patienten nach der Behandlung widerspiegelt.
Obwohl das progressionsfreie Überleben oft als Ersatzendpunkt für die Bewertung von Krebstherapeutika verwendet wird, weist es Einschränkungen bei der Vorhersage des Gesamtüberlebens auf, insbesondere wenn Patienten Fortschritte machen und nachfolgende Behandlungen erhalten, und die Korrelation zwischen PFS und OS kann unklar werden. Zweitens spiegelt das PFS möglicherweise nicht alle klinischen Vorteile der Behandlung vollständig wider, insbesondere wenn die Behandlung das Gesamtüberleben oder die Lebensqualität des Patienten nicht wesentlich verbessern kann. Beispielsweise kann eine Behandlung, die das Fortschreiten der Krankheit verlangsamt, aber schwere Nebenwirkungen hat oder das Gesamtüberleben nicht wesentlich verbessert, möglicherweise nicht als klinisch bedeutsamer Fortschritt angesehen werden. Darüber hinaus kann eine übermäßige Abhängigkeit vom PFS als Grundlage für die Zulassung dazu führen, dass einige Behandlungen zugelassen werden, die die Prognose des Patienten nicht wesentlich verbessern, insbesondere wenn OS-Daten nicht rechtzeitig erfasst und analysiert werden. Daher fordert die FDA in der Forschung und Entwicklung von Krebsmedikamenten zunehmend zuverlässigere OS-Daten, insbesondere für neue Medikamentenkategorien, bei denen der Zusammenhang zwischen PFS und OS möglicherweise nicht klar ist, um sicherzustellen, dass neue Behandlungen nicht nur das Fortschreiten der Krankheit verzögern, sondern, was noch wichtiger ist, auch die Krankheitsprogression verzögern können Kann das Überleben und die Lebensqualität der Patienten erheblich verbessern.
Richard Pazdur, MD, Direktor des Oncology Center of Excellence der FDA, erklärte auf einem gemeinsamen FDA-AACR-Branchensymposium im Juli, dass sich das Verständnis der FDA über den Zusammenhang zwischen Ansprechrate, Krankheitsprogression und Überleben weiterentwickelt Endpunkte sind Dies entstand, als die zytotoxische Chemotherapie zur Routinetherapie wurde, bei der eine starke Korrelation zwischen Ansprechrate, Krankheitsprogression und Überleben bestand. Dies trifft jedoch möglicherweise nicht immer zu, wenn neuere Medikamente zur Behandlung eingesetzt werden.
Beispielsweise zeigte das von Novartis entwickelte radioaktive Medikament Pluvicto in einer klinischen Studie zum metastasierten kastrationsresistenten Prostatakrebs eine Wirksamkeit bei der Verzögerung des Krankheitsverlaufs, mit einem mittleren radiologischen progressionsfreien Überleben im Vergleich zur Hormontherapie. (rPFS) wurde um etwa sechs Monate verlängert. Die Auswirkungen auf das Betriebssystem bleiben jedoch unklar. Dies liegt zum Teil daran, dass eine beträchtliche Anzahl von Patienten in der Kontrollgruppe der klinischen Studie nach einer Verschlechterung ihrer Erkrankung auf Pluvicto umstiegen, was sich auf die Klarheit der Gesamtüberlebensdaten auswirkt. Daher besteht trotz der positiven Ergebnisse bei der Verhinderung des Krankheitsverlaufs Unsicherheit darüber, ob Pluvicto schnell zugelassen wird. Diese Situation verdeutlicht die Grenzen der Verwendung von PFS als Ersatzendpunkt und die Bedeutung aussagekräftigerer Daten zum Gesamtüberleben bei der Bewertung, ob Krebsmedikamente tatsächlich die Patientenergebnisse verbessern.
▲Pluvicto-Behandlung verlängert das radiologische progressionsfreie Überleben bei metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs erheblich
Dr. Pazdur wies weiter darauf hin, dass einige der neu zugelassenen Medikamente zwar nur eine minimale Verbesserung des PFS oder der Ansprechrate zeigten, diese Medikamente jedoch bei der Analyse der OS-Daten eine positive Wirkung zeigten. Dies legt nahe, dass bei der Bewertung des Nutzens neuer Krebsbehandlungen neben der Berücksichtigung der Auswirkungen auf das PFS auch Daten zum Gesamtüberleben von entscheidender Bedeutung sind. Durch die Forderung nach mehr Belegen für den klinischen Nutzen hofft die FDA sicherzustellen, dass Krebsmedikamente tatsächlich die Patientenergebnisse verbessern und nicht nur das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen.
Ein im JAMA Network Open, einer Unterzeitschrift des Journal of the American Medical Association (JAMA), veröffentlichter Artikel aus dem Jahr 2018 kam zu dem Schluss, dass „PFS die Vorteile von PD-1-Inhibitoren nicht vollständig widerspiegeln kann“, was bedeutet, dass das Gesamtüberleben dennoch bestehen sollte be Es ist der Goldstandard-Endpunkt in Studien zu PD-1-Inhibitoren.
Diese Studie führte eine Korrelation und Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien mit PD-1-Inhibitoren (hauptsächlich Nivolumab und Pembrolizumab) bei erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren durch und bewertete PFS und OS basierend auf klinischen Ergebniskorrelationen und Unterschieden in der Behandlungseffektgröße. Die Analyseergebnisse ergaben, dass OS und PFS hinsichtlich des Medians und des Mediangewinns nicht signifikant miteinander korrelierten, ihre Hazard Ratios jedoch signifikant miteinander korrelierten. Die Behandlung mit PD-1-Inhibitoren verbessert das Gesamtüberleben stärker als das progressionsfreie Überleben.
Darüber hinaus zeigten Medikamente gegen fortgeschrittenen soliden Epithelkrebs, die zwischen 2005 und 2010 von den Aufsichtsbehörden mit PFS als primärem Endpunkt zugelassen wurden, nicht unbedingt einen Anstieg des OS, heißt es in einem Buch, das von der Agency for Healthcare Research and Quality, Teil von HHS, veröffentlicht wurde.
▲Behandlungen für fortgeschrittenen soliden Epithelkrebs mit PFS als primärem Endpunkt, die zwischen 2005 und 2010 von den Aufsichtsbehörden genehmigt wurden
Die Anforderungen der US-amerikanischen FDA an OS-Daten steigen während des Entwicklungs- und Zulassungsprozesses von Krebsmedikamenten weiter. Die Auswirkungen dieser Politik sind weitreichend. Es wird erwartet, dass diese potenzielle regulatorische Änderung erhebliche Auswirkungen auf den Entwicklungsprozess von Krebsmedikamenten haben wird, da sie Arzneimittelentwicklungsunternehmen dazu zwingen wird, umfassendere Patientenergebnisdaten zu sammeln und zu analysieren, darunter nicht nur das Gesamtüberleben, sondern auch Messungen im Zusammenhang mit der Lebensqualität . . Diese Anforderung könnte die Zeitspanne für die Arzneimittelentwicklung verlängern, die Kosten erhöhen und die Komplexität klinischer Studien erhöhen. Eine solche Verschiebung könnte jedoch auch tiefgreifendere klinische Vorteile für die Patienten mit sich bringen, da Behandlungen auf der Grundlage ihrer Fähigkeit bewertet würden, das Gesamtüberleben und die Lebensqualität zu verbessern, und nicht nur auf der Verlangsamung des Krankheitsverlaufs.
Da Arzneimittelentwicklungsorganisationen bei der Anpassung an die Anforderungen an OS-Daten vor neuen Herausforderungen stehen, müssen mehrere Faktoren berücksichtigt werden. Erstens ist die Erfassung und Analyse von OS-Daten im Vergleich zur Erfassung von PFS-Daten häufig komplexer und zeitaufwändiger und erfordert längere Nachbeobachtungszeiten und größere Stichprobengrößen. Zweitens: Wenn ein Behandlungsschema hinsichtlich des Gesamtüberlebens deutlich besser ist als ein anderes, kann die Verwendung des Gesamtüberlebens als Endpunkt ethische Überlegungen erfordern. In manchen Fällen kann es auch schwierig sein, die Fortsetzung eines Experiments zu rechtfertigen, das auf dem Betriebssystem deutlich schlechter ist. Darüber hinaus können Schwierigkeiten bei der Definition und Messung des OS auftreten, insbesondere wenn Patienten mehrere Behandlungslinien erhalten oder andere Störfaktoren vorliegen, die sich auf die Überlebensergebnisse auswirken können, wie z. B. Komorbiditäten oder andere Gesundheitsprobleme. Schließlich kann es auch einige Herausforderungen bei der Interpretation von OS-Daten geben, insbesondere wenn es Unterschiede in den Patientenpopulationen oder Behandlungsschemata zwischen den Studien gibt. Trotz dieser Herausforderungen erkennen Arzneimittelentwickler zunehmend die zunehmende Bedeutung der Erfassung zuverlässiger OS-Daten, um den klinischen Nutzen ihrer Behandlungsschemata nachzuweisen und die sich entwickelnden Standards der Aufsichtsbehörden zu erfüllen.
Abschluss:
Insgesamt markiert die Betonung zuverlässigerer OS-Daten durch die FDA einen entscheidenden Wandel in der Entwicklung von Krebsmedikamenten. Dieser Schritt ist nicht nur das Streben nach strengeren Standards für die Evidenz des klinischen Nutzens, sondern spiegelt auch ein wachsendes Engagement für eine patientenzentrierte Versorgung wider, bei der insbesondere die tatsächliche Auswirkung auf die Überlebenszeit und die Lebensqualität des Patienten im Vordergrund steht. Während die gestiegene Nachfrage nach OS-Daten eine Reihe von Herausforderungen für Arzneimittelentwickler mit sich bringt, darunter längere Versuchsdauern und potenziell höhere Kosten, zielt dies alles darauf ab, sicherzustellen, dass auf den Markt gebrachte Arzneimittel eine erhebliche Lebensverlängerung für Patienten ermöglichen können. Nutzen. Die Rolle der FDA in diesem Prozess spiegelt nicht nur ihre Innovation bei den Standards zur Bewertung neuer Behandlungen wider, sondern treibt auch die onkologische Forschung und Entwicklung in Richtung aussagekräftigerer Patientenergebnisse voran. Da sich die Industrie an diese strengen Standards anpasst, verspricht sie nicht nur wirksamere Krebsbehandlungen, sondern auch ein neues Paradigma, bei dem der Wert einer Behandlung durch ihren Nutzen für Patienten im Umgang mit ihrer Krankheit unter Beweis gestellt wird. Gemessen an tatsächlichen Verbesserungen der Lebensqualität während Herausforderungen.